潘粤明刚出道的时候，一直都是跑龙套的角色，直到在2006年左右，潘粤明在连续三部电视剧《京华烟云》、《红衣坊》、《白蛇传》等出演男一号而被观众所熟悉，他也从此在影视圈中成名，2006年1月16日，电影频道“影人1+1”栏目播出了他主演的两部电影《爱情钥匙》和《极度险情》。在同年的中国文联第八次全国代表大会上，被任命为新一届文联委员。

2007年，潘粤明经过陈凯歌导演的青睐，在电影《梅艳芳》中出演梅兰芳的表哥王惠芳一角，在梅派传人胡文阁老师的指导下学习京剧表演，用六个月的时间演了七场戏，终获剧组的肯定 。

2008年4月，在古代爱情悲剧《孔雀东南飞》中饰演儒雅书生焦仲卿，演绎出一个在古代封建家庭里成长的青年男子在爱情面前表现出的渴望、挣扎以及无奈 。同年9月，北京金泽太和国际文化交流有限公司被华谊兄弟并购，曾经与其签约的潘粤明自此成了“个体户”，一直没有再签经纪公司 。

2009年5月13日，潘粤明在福建屏南拍摄电影《为你而来》时发生车祸，造成肺部受挤压破裂，一度被下病危通知，经过几个月的休养，伤势痊愈并重新开始工作 。9月，为电影《阿童木》中搞笑形象的家居机器人奥伦配音。10月末，首次挑战喜剧电影，在《花田囍事2010》中饰演一位暴力书生，与几位老资历的香港电影人同台飙戏 。

2010年，潘粤明发生车祸，车祸过后，与刘涛合作接演了电视剧《盘龙卧虎高山顶》，并在这一年与董洁合作主演了古装电视剧《新萍踪侠影》，并且和董洁再度合作出演了《建党伟业》。2013年，潘粤明首次拍摄电影，在《大嘴巴子》、《脱轨时代》、《怒放之青春再见》中扮演男一号，并在这一年成立了自己的工作室。